Forrás: Origo

A többsejtű szervezeteket felfoghatjuk úgy, mint az egymással versengő sejtek populációinak csataterét. Claire Ainsworth-nek a Nature-ben megjelent ismeretterjesztő cikke azt fejtegeti, miként szivárgott be a fenti gondolat az immunológiába és a rákkutatásba.

Az egyed fogalmának meghatározása nem egyszerű a tengeri zsákállatok esetében, ami a regényíró, John Steinbeck figyelmét is megragadta: „Az úszó zsákállatok telepei kesztyűujjszerű alakot vesznek fel. A telep minden egyes tagja önálló állat, együtt mégis többek, mint önmagukban… Ha már emberi, individualista nézőpontunkból kiindulva azt kérdezzük: „Mit tekinthetünk individuumnak? A telepet vagy az önálló zsákállatot?”, azt kell válaszolnunk, hogy „Két külön állatról van szó, melyek azonban olyanok, mintha a mi sejtjeink volnának. Sokkal többek vagyunk, mint a sejtjeink összessége, és amennyire tudom, azok is többek, mint egyszerű darabkáink.””1

Mindannyiunkat lenyűgöz a sekélytengerek szikláinak különös és titokzatos élővilága. John Steinbecket az úszó életmódot folytató zsákállatok bűvölték el leginkább, mikor 1940-ben Kalifornia vizein hajózott barátjával, Edward Ricketts tengerbiológussal. Manapság ezek a zsákállatok az egyed mibenlétének kérdését két, látszólag eltérő tudományterület számára is felkínálják. Az immunológusokat az érdekli, hogy az egyed sejtjei hogyan képesek megkülönböztetni a sajátot az idegentől, az evolúcióbiológusok pedig azt kutatják, hogy a szerveződésnek melyik az a szintje, ahol a természetes szelekció érvényesül. Mindkét terület kutatói a Botryllus schlosseri nevű fajt hívják segítségül.

A Botryllus schlosseri gyönyörű, különleges, a Föld legnagyobb részén elterjedt (kozmopolita) zsákállat. Életciklusa egy ebihalszerű lárvastádiummal indul, melynek rugalmas szövetből felépülő belső váza a gerinchúr (a mi gerincünk evolúciós előképe). A lárva aztán keres magának egy megfelelő követ vagy hínárt, amin megtelepszik, bizarr metamorfózison megy keresztül, és polipszerű lénnyé alakul. A felnőtt állat bimbózás révén (ivartalan szaporodással) saját magával genetikai értelemben megegyező úgynevezett zooidokat hoz létre. A zooidok egy hetes ritmust követve periodikusan újabb zooidokat hoznak létre, miközben ők maguk elpusztulnak.

A zooidok telepét közös vérkeringés köti össze és közös, kocsonyaszerű burok védi. A köpeny alatt a szűrögető életmódot folytató zooidok sziromszerűen helyezkednek el egy közös cső körül, melyen át távozik a megszűrt tengervíz. Nehéz megválaszolni a kérdést, hogy hol is vannak az egyed határai egy ilyen lény esetében.

Irving Weissman, a kaliforniai Stanford Egyetem professzora harminc évig tanulmányozta a közeli Monterey-öböl zsákállatait. Weissman, aki mára az egyik legelismertebb őssejtkutató, pályáját immunológusként kezdte. Érdeklődését akkoriban a Botryllus-telepek közötti kölcsönhatások kötötték le. Amikor két kolónia érrendszere találkozik, két dolog történhet. Az első esetben elfogadják egymást, egyesülnek és a kétféle genetikai állományú telep közös kimérát hoz létre. A másik lehetőség, hogy gyulladásos reakció indul be, a csatlakozó erek elpusztulnak és hegszövet akadályozza meg a további egyesülést. Az, hogy melyik lehetőség valósul meg, a két telep génjeiben van kódolva. Egy immunológus számára mindez kísértetiesen emlékeztet arra, ahogyan az emberi szervezet elfogad vagy elutasít egy átültetett szervet.

Az 1980-as években Weissman munkacsoportja felfedezte, hogy az elfogadásról vagy elutasításról szóló döntést egy genetikailag kódolt rendszer irányítja, amely nagyon hasonlatos a mi fő immunhisztokompatibilitási komplexünkhöz (MHC – major histocompatibility complex)2. Az MHC bizonyos sajátosan jellemző fehérjemolekula-részletekkel bír, ami az azonosító kód szerepét tölti be a sejtek felszínén. Többek között így dől el az is, hogy szervátültetésnél a szervezet elfogadja-e a donor szervet. De vajon miért akarnak egyesülni a zsákállat-kolóniák?

Képességek megosztása

Elképzelhető, hogy két (vagy több) zsákállat kombinációja jobb, mint egy. Például ha laboratóriumi körülmények között egyesítünk egy olyan telepet, mely 15 fokos vízben érzi magát a legjobban egy olyannal, amely 25 fokosban, az új kolónia mindkét hőmérsékleten egész jól fog növekedni. „A kiméra nagyon flexibilis” – nyilatkozza Baruch Rinkevich, izraeli kutató, a haifai Nemzeti Oceanográfiai Intézet biológusa. A képességek megosztása révén a kolóniák jobban tudnak alkalmazkodni a környezet kihívásaihoz. Ez annyit jelent, hogy a telepeknek nagyobb lehet az elterjedési területe – ami persze nem sokat ér, ha egy éhes hal megeszi őket… Hogyan képesek mégis egyesíteni a kolóniák a tulajdonságaikat?

A válasz a zsákállatok különleges regenerációs képességében keresendő. Egy speciális őssejttípusnak köszönhetően a telepek képesek magukat hétnaponta újrateremteni. A kifejlett gerinceseknél az őssejtek osztódásaik révén egyrészt újratermelik magukat, másrészt különböző, differenciáltabb sejttípusokat (hámsejteket, izomsejteket, agysejteket stb.) hoznak létre. A zsákállatoknál ez máshogy van. Egyetlen kis érdarab képes ugyanis újrateremteni az egész állatot. Más szavakkal, a zsákállatok felnőttkori őssejtjei úgy viselkednek, mint a mi embrionális őssejtjeink: a szervezet bármely sejttípusa kialakulhat belőlük.

Azon élőlények többségénél, ahol az egyedek fejlődése csak egy alkalommal megy végbe – nálunk embereknél is így történik -, a zsákállatokéhoz hasonlóan „nagyhatalmú” őssejtekre csak egészen fiatal korban van szükség. Egy olyan élőlénynél, amely hetente újjászületik, az őssejteknek is folyamatosan szolgálatban kell lenniük. „Ez egy teljesen fejletlen megoldás” – mondja Anthony De Tomaso, aki Weissman után átvette a zsákállatokkal foglalkozó laboratórium irányítását a Stanford Egyetemen. „Mégis erre van szükség ott, ahol folyamatosan zajlik az embrionális fejlődés.”

Mikor két telep egyesül, bármelyik telep őssejtje létrehozhat bármilyen szövettípust. Így a különböző sejtek összekeverednek, és érvényesül a génvariációk nagyobb tárházának jótékony hatása anélkül, hogy vesződni kellene az ivaros szaporodással. A fúzió azonban felveti a kérdést, hogy ezek után mely szerveződési szinten hat a szelekció. Vajon a genetikai értelemben különböző sejtvonalakon vagy a kevert eredetű kiméra egészén? Egy másik Weismann nevű tudós egy évszázaddal korábban megállapította, hogy a természetes szelekció nem hat a szervezeten belül. A 19. századi német biológus, August Weismann két típusra osztotta fel a többsejtű élőlények sejtjeit: a szomatikus (testi) sejtekre, melyek lényegében az egész szervezetünket felépítik, valamint a csírasejtekre (ivarsejtek), melyek mindössze a petesejteket és a hímivarsejteket jelentik.

Elmélete szerint áthághatatlan határvonal húzódik a szóma és a csíravonal között. Ez a határ biztosítja azt, hogy a testi sejtek genetikai állománya, vagyis az élőlény szerzett tulajdonságai nem öröklődnek tovább a következő generációra. Weismann munkássága alapvető fontosságú volt egyrészt a mendeli genetika újrafelfedezése, másrészt a darwini evolúcióelmélet 20. századi megértése szempontjából. Darwin szerint a természetes szelekció hatása az egyed szintjén érvényesül, vagyis a genetikailag azonos sejtekből álló szóma (szervezet) teszteli a csíravonal rátermettségét.

Az elképzelést, miszerint az egyed volna az egyedüli egység, melyre a szelekció hat, azóta több szempontból is megkérdőjelezték. A csoportszelekciós elmélet hívei úgy képzelik, hogy az evolúció szelektáló ereje magasabb szinten, egyedek csoportjainak a szintjén vagy fajok szintjén érvényesül. Ezzel szemben a génszelekcionisták úgy tartják, hogy az evolúció az önző gének csatájaként érthető meg, melyek egymással versengenek, hogy lemásolhassák magukat. A zsákállat esete a fentiekhez képest valami egészen mást sugall: ez esetben a természetes szelekció a sejtvonalak között válogat.

Ennek az elméletnek Leo Buss, a Yale Egyetem biológusa az egyik fő hirdetője, akinek a több évtizedes elképzelését mostanra már molekuláris biológiai módszerekkel is kezdik feltérképezni. Buss véleménye szerint az egysejtű állatok, a gombák, a növények, és a 33 állattörzsből 19 esetében a Weismann-féle határ bizony átjárható3. Ezeknél az élőlényeknél a testi sejtek ivarsejtekké válhatnak, vagyis az élet során a genetikai állományban bekövetkező változások átörökíthetővé válnak. A természetes szelekció tehát a szervezeten belül, az egymással versengő sejtvonalak között érvényesül.

Egyirányú utca

A verseny már vagy félmilliárd évvel ezelőtt megindult, amikor az egysejtűekből létrejöttek az első többsejtű szervezetek. Kulcsszereppel bír a mai többsejtűek létrejöttének vizsgálatakor annak megértése, hogy a természetes szelekció miképp oldotta meg az egymással versengő sejtek, illetve az egyed konfliktusát.

Buss elméletét szem előtt tartva, Weissman stanfordi munkacsoportja nyomon követte az egyes sejtek sorsát az egyesült zsákállat-kolóniákon belül. A csoport megállapította, hogy egyes esetekben az egyik telep sejtjei teljesen kicserélték a másik szöveteit4. Más esetben az egyik kolónia sejtjei beszivárogtak a másik ivarszervébe és lecserélték az ivarszerveket5,6. Ez még a halálnál is rosszabb, hiszen a zsákállat nemcsak képtelen továbbvinni a saját genetikai vonalát, de még segít is elterjeszteni a vetélytárs génjeit.

Ez a riasztó forgatókönyv hozta létre a zsákállat kilökődési reakcióját. Hogy elkerüljék a fajtárs általi parazitálódást, a Botryllus kolóniák kifejlesztették a „saját” felismerésének képességét – egy genetikailag kódolt szövetfelismerő rendszert, melyet Weissman munkacsoportja fedezett fel az 1980-as években, és FuHC-nak (Fusibility/Histocompatibility) nevezett el. Az egyik kolónia csak akkor fuzionál a másikkal, ha a FuHC-génjeik elegendő mértékben megegyeznek. A FuHC-géneknek (a MHC-génekhez hasonlóan) több ezer különböző változatuk létezik – két kolóniáé csak akkor hasonlít egymásra, ha közeli rokonok. Ebben az esetben a csíravonal elrablásának evolúciós ára már elenyésző, a potyautas sejtek génállománya nagyon hasonló ugyanis a hordozóéhoz.

De Tomaso és kollégái úgy vélik, hogy a FuHC-rendszer nagyon hasonlóan működik ahhoz, mint az embernél az MHC az NK-sejtekben (natural killer – természetes ölő). Nem úgy, mint a T-sejtek (melyek aktívan kutatják az MHC-fehérjékkel összekapcsolódott idegen fehérjéket), az NK-sejtek a hiányzó azonosítót kutatják: azokat a sejteket, melyek nem rendelkeznek saját MHC-fehérjével. Habár a molekuláris szereplők különböznek, a zsákállatok telepeinek összeolvadásakor is hasonló a rendszer működésének logikája.

Minden élőlény, mely képes kimérákat alkotni (így a gombák, virágos növények és a primitívebb állatok, mint a szivacsok) rendelkezik a képességgel, hogy felismerje az idegen sejteket. Luis Cadavid, az Új-mexikói Egyetem biológusa egy másik telepes felépítésű tengeri állatokat, a Hydractinia nevű hidrákat tanulmányozva fedezte fel, hogy ezek is rendelkeznek hasonló önfelismerő molekulakészlettel. A hasonló funkció nem jelenti azonban azt, hogy a két molekuláris rendszer azonos eredetű volna. Habár a FuHC- és MHC-molekulák feladata nagyon hasonló, a felépítésük összevetésével de Tomaso munkacsoportja kimutatta, hogy a két rendszer nem rokona egymásnak7.

„Úgy gondolom, hogy létezik a közös feladat, a saját/idegen megkülönböztetése, és erre több, különböző eredetű megoldás született” – nyilatkozta Cadavid. A Bázeli Egyetem biológusa, Louis du Pasquier, az adaptív immunitás evolúciójának kutatója egyetért az állítással. Szerinte a bizonyítékok alapján a szelekciós nyomás, mely igyekszik fenntartani az egyed integritását a behatolókkal szemben, eredetileg nem a baktériumokkal és vírusokkal, hanem a fajtársakkal szemben alakult ki.

Öntudat

Igaz mindez miránk, emberekre is, véli de Tomaso és Weissman. Több eset is létezik, melyben a vetélkedő sejtvonalak játszóterévé válhatunk. Szervtranszplantáció vagy vérátömlesztés esetén a donorszervezet vérőssejtjei korlátlanul vándorolhatnak a vérárammal és képesek lehetnek kolonizálni a befogadó szervezetet. De természetes körülmények között is előfordulnak ilyen esetek. Habár nem az eddigi értelemben vett kimérizmusról van szó, rákos elfajulásnál egy bizonyos, a sajáttól különböző identitású testi sejtvonal terjed el. Annak érdekében, hogy az adaptív immunitást kikerülje, sok ráksejt leállítja az MHC-gének átíródását.

Rinkevich és munkacsoportja ehhez hasonló folyamatot tanulmányozott: megvizsgálták, ahogyan a Botryllus sejtjei elterjednek és randalíroznak a közeli rokon Botrylloides zsákállat szervezetében. „Olyan ez, mint a rák” – mondja Rinkevich. „Kétségtelenül vannak párhuzamok” – ért egyet de Tomaso. „A rák a testi sejtek parazitává válása. A szervezeten belüli szelekció eredménye.”

Weissman szerint sokat tanulhatunk a Botryllustól. A rákkutatók úgy gondolják, hogy felnőttkori őssejtjeink kulcsszerepet játszanak a tumorok kialakulásában és fejlődésében8. Weissman szerint feltűnő a párhuzam a rák őssejtjei és a „győztes” Botryllus őssejtjei között. Szívesen megismerné azokat a géneket, melyek ilyen „szuperragadozói” képességgel ruházzák fel a hordozóikat: „Nem volnék meglepve, ha végül azokhoz hasonló géneket találnánk, melyek a tumorok kialakulásához is vezetnek.”

A rák nem vezet a rákos sejtek valódi halhatatlanságához, hiszen a gazdaszervezet élete sem végtelen. (Habár ez alól is van kivétel: lásd A világ legnagyobb parazitája című bekezdést.) Ahhoz, hogy az őssejtek leküzdjék ezt az aprócska akadályt, be kell jutniuk a csíravonalba – bármelyik csíravonalba. Elméletileg erre legkönnyebben a terhesség során kerülhetne sor. Már több emlősfajban is leírták, hogy őssejtek kerülhetnek át egyik magzatból a másikba. A magzat őssejtjei bekerülhetnek továbbá az anya vérkeringésébe is. Bár az anyai immunrendszer a legtöbbet elpusztítja, nem tudjuk miért és hogyan, de sokszor maradnak túlélők. A többgyermekes anyák így akár többféle genetikai állományú sejtvonalak keverékei is lehetnek.

Az embrionális őssejtek elméletileg a későbbi magzatok vagy akár az anya csíravonalába is bekerülhetnek. A csíravonali kimérizmus azonban úgy tűnik, mégsem valósul meg valamiért. Weissmanra hivatkozva: ez arra utal, hogy a zsákállatokhoz hasonló MHC-alapú azonosító rendszerünk tudja, hogyan állítsa meg az ilyen potyautasokat. „A tény, hogy legtöbbünk nem csíravonali kiméraként éli életét, arra utal, hogy léteznek védekező mechanizmusok.”

De Tomaso feltételezi, hogy a módszer, amivel immunrendszerünk megállítja az őssejteket, még sokáig megoldatlan rejtély maradhat az immunológia számára. Az MHC-gének változatossága jóval meghaladja az adaptív immunrendszer (a megváltozott életkörülményekhez alkalmazkodó immunrendszer) igényeit. Vajon az őssejt-parazitizmus veszélyét elhanyagolhatjuk? De Tomaso elismeri, hogy hipotézise egyelőre valóban csak spekuláció, és egy sor más elmélet is próbálja magyarázni az MHC-gének változatosságát. Mégsem hagyja nyugodni az ötlet, hogy önmagunk megkülönböztetésének igénye a természetes szelekció fontos mozgatórugója lehet az egyed szintjén, ami végül egyedivé tesz minket is: „Minden, ami körülvesz, azt sugallja, hogy a szelekció arra mutat: legyél a lehető legegyedibb”.

Így aztán az egyéniség fenntartása, sőt kiterjesztése az ember esetében, illetve a körülmények, melyek más élőlényeket arra késztetnek, hogy feladják egyéniségüket a csoport javára, hasonló okra vezethetők vissza. Az egyed szintjei – a sejt vagy a gén – mind a mai napig félmilliárd éve lefektetett törvényszerűségeknek engedelmeskednek. Az egyed, a sejt és a gén mozgatórugóinak megértése, valamint a felismerés, hogy a sejtek nem egyszerűen csak építőköveink, hanem egyéniséggel rendelkező entitások Steinbeck zsákálatokkal kapcsolatban megfogalmazott gondolatait juttatják eszünkbe: „ők a világ és saját magunk mélyebb megértésének alapjai”.

A világ legnagyobb parazitája

1876-ban Novinszkij, orosz állatorvos elvégzett néhány kísérletet, melyekkel egy kutyákban előforduló, a fejet és a nemi szerveket érintő tumort tanulmányozott. Átültetve a tumort egyik kutyáról a másikra, bebizonyította a meglepő tényt, hogy ez a tumor átvihető. Később mások kimutatták, hogy a betegséget a tumorról leváló sejtek viszik át, melyek az új gazdában újból fejlődésnek indulnak.

A betegség eredetileg egy bizonyos kutyában jött létre. A kutya mára rég elpusztult, sejtjei azonban tovább élnek számtalan kutyában és rókában szerte a világon, Japán, az Egyesült Államok, Európa, Kína, a Távol-Kelet, a Közép-Kelet és Afrika kóbor kutyáinak meglehetősen általános megbetegedése. Néhol a fogékony állatok egyharmada fertőzött! Valószínűleg ez a Föld legelterjedtebb parazitája.

A kutyák immunrendszere többnyire néhány hónap alatt leküzdi a betegséget. Azoknál a kölyköknél vagy idősebb kutyáknál azonban, ahol az immunrendszer valamiért el van nyomva, a tumor elterjed az egész testen – akárcsak a Botryllus szuperragadozó őssejtjei. Az immunrendszer gyengesége lehet az oka egy másik átvihető tumornak is, mely a tasmán ördög nevű erszényes ragadozót pusztítja Ausztráliában. A betegség akkor terjed, amikor az állatok küzdelem vagy épp udvarlás közben megharapják egymást. Akárcsak a kutyáknál, ez a tumor is valószínűleg egyetlen állat testében keletkezett9. Szemben a másik esettel, a betegség szinte az összes fertőzött állatot megöli. Ennek oka az lehet, hogy a tasmán ördögök populációja olyannyira beltenyésztett, hogy a megkapott tumor úgy hat, mintha egy rokonuktól kapnának az állatok szervátültetést: a sejtek kikerülik az immunrendszer szűrőjét.

Mi emberek is megfertőződhetünk nagy ritkán halálos tumorral – amennyiben már eleve tumoros szervet ültetnek át, miközben elnyomják az immunrendszert. Pont emiatt rákos emberből származó szervet nem ültetnek át másokba.

Markó Károly

1. Steinbeck, J. The Log from the Sea of Cortez (Penguin, 2000)

2. Scofield, V. L., Schlumpberger, J. M., West, L. A. & Weissman, I. L. Nature 295, 499-502 (1982)

3. Buss, L. W. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 1387-1391 (1983)

4. Stoner, D. S. & Weissman, I. L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 15254-15259 (1996)

5. Stoner, D. S., Rinkevich, B., Weissman, I. L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 9148-9153 (1999)

6. Laird, D. J., De Tomaso, A. W. & Weissman, I. L. Cell 123, 1351-1360 (2005)

6. De Tomaso, A. W. et al. Nature 438, 454-459 (2005)

7. Reya, T., Morrison, S. J., Clarke, M. F. & Weissman, I. L. Nature 414, 105-111 (2001)

8. Katzir et al. Oncogene 1, 445-448 (1987)

9. Pearse, A.-M. & Swift, K. Nature 439, 549 (2006)

[origo]

Comments are closed.